裁判字號：最高行政法院90年判字第1700號判決
裁判日期：民國90年09月24日
裁判案由：發明專利申請
最高行政法院判決九十年度判字第一七○○號
原告英商．肯那頓有限公司代表人甲○○○訴訟代理人乙○○被告經濟部智慧財產局代表人 陳明邦 右當事人間因發明專利申請事件，原告不服行政院中華民國八十八年十二月十三日台八十八訴字第四五○四三號再訴願決定，提起行政訴訟。本院判決如左：
主文原告之訴駁回。
訴訟費用由原告負擔。
事實緣原告於民國八十三年七月二十日以其「生物可降解聚酯及具生物活性多肽之離子性分子共軛物」為多羧基酸端化之聚酯與一有活性之離子化胺製成離子性分子共軛物，該共軛物為厭水難溶之聚酯水解成水溶性成分而緩釋出生理活性肽之作用時間等情，向被告申請發明專利。案經被告編為第00000000號審查，不予專利。原告修正專利說明書，申經再審查結果，仍不予專利，發給八十七年十一月九日台專（玖）○一○五九字第一三九三一六號專利再審查審定書。原告不服，循序提起訴願、再訴願，遞遭決定駁回，遂提起行政訴訟。茲摘敍兩造訴辯意旨於次：
原告起訴意旨及補充理由略謂：一、查本案「生物可降解聚酯及具生物活性多肽之離子性分子共軛物」之發明，主要係提供一種具有緩釋作用（sustainedrelease）的組成物，此組成物包括生物可降解聚酯（polyester）－具生物活性多肽（peptide）之離子性共軛物（ionicconjugate），此組成物中至少有％的多肽是和聚酯以離子性共軛的。要使聚酯和多肽形成離子性共軛，必須要使聚酯具有-COO，而多肽具有-NH。本發明使聚酯具有-COO的一種方法是，將聚酯溶在質子隋性溶劑（aproticsolvent）（即無H之溶劑，如丙酮）中，然後加入強鹼（如NaOH），使-COOH變成-C
OO。接著，將多肽溶在水中，使多肽具有-NH（pH7時，多肽之NHgroup是-NH狀態，因為-NH之pKa大於7）。然後兩者混合，經過一段時間使-COO和-NH形成共軛。
接著，除去溶劑（即質子惰性溶劑和水），即得乾燥之離子性共軛物。二、次查，被告主要引用兩篇引證案來核駁本案，即EP467389下稱（引證一）以及WO92/11844（下稱引證二），認為「依專利法第二十條第二項規定，發明係運用申請前既有之技術或知識，而為熟習該項技術者所能輕易完成時，雖無同條第一項所列情事，仍不得申請取得發明專利。」在訴願及再訴願決定中，亦維持相同的核駁意見。㈠關於訴願決定認為「引證一之實例一至四已揭示聚酯可與多肽分子作用產生Calcitonin-Polymer」乙節，原告並不認為知道引證一之Calcitonin-Polymer後，熟習該項技術者能輕易完成本案。又聚合物（譬如PGA）和多肽（譬如calcitonin）是溶在同一溶劑中（譬如HFA），再用水溶液或alcohol溶液使沈澱。此一方法並未使用NaOH或其他強鹼以使聚合物的-COOH轉變成-COO，而-COOH並不能和-NH形成共軛。至於本案則是利用兩種溶劑來溶解聚酯和多肽：⒈聚酯溶在質子惰性溶劑中，並加入強鹼，使-COOH變成-CO
O，⒉多肽溶在水中，以使多肽具有-NH（pH7時，多肽之NHgroup是-NH狀態，因為NHgroup之pKa大於7）。引證一並沒有提到本案使聚酯和多肽離子化的方法，也沒有提到任何有關聚酯和多肽離子化的過程，更沒有提到聚酯和多肽形成共軛物的過程，因此，由引證一揭示之內容，並不可能思及本案製備共軛物的方法。又，再訴願決定中認為「兩分子間能否形成離子鍵結，乃是由兩分子間之電荷差異（離子化程度）所決定，不因引證一未刻意解釋其為物理性鍵結（calcitonin-polymer）或離子性鍵結所可改變」，原告認為這段說法恰好顯示了再訴願決定完全不瞭解本案之組成物以及引證一的組成物。如前所述，欲使聚酯和多肽形成離子鍵，須先使聚酯具有-COO，使多肽具有-NH，才能使聚酯和多肽形成離子性分子共軛物，而這樣的共軛物能達到預期不到的緩釋多肽的效果，此乃本案之專利性所在。又如前所述，引證一所敍述之calcitonin-polymer由於其製備方法和本案之組成物的製備方法不同，因此calcitonin只具有-NH，而不具有-NH，而polymer只具有COOH，而不具有-COO，因此兩分子間並沒有電荷差異，並無法形成本案之離子性分子共軛物。㈡關於訴願決定認為「引證二已揭示蛋白質係以價電子與聚酯鍵結組成複合物」，原告並不認為知道引證二之多陽離子聚合物－蛋白質複合物（polycation-proteincomplex）後，熟習該項技術者能輕易完成本案。引證二中polycation－蛋白質複合物中之多陽離子聚合物（polycation）相當於本案所用之陰離子聚酯（聚酯含有可以轉變成陰離子的-COOH），然而，引證二的製備方法中並未包括使用強酸去使polycation的可以形成cation的group離子化（譬如使-NH轉變成-NH）。引證二實施例一至四都是以chitosan當作polycation，卻完全沒有使用強酸去使chitosan的NHgroup離子化（以實施例一為例，因為chitosan不能溶於水，而溶於酸性溶液，所以先溶解chitosan於１％醋酸溶液中，溶解之後再將該溶液pH調高至6.0，即接近中性。換句話說，該方法並未以強酸去使chitosan的NHgroup離子化）。實施例五的polycation是protamine，亦未提到以強酸去使可以形成cation的group離子化。由此引證二並沒有提到本案使聚酯和多肽離子化的方法，也沒有提到任何有關聚酯和多肽離子化的過程，更沒有提到聚酯和多肽形成共軛物的過程，因此，由引證二揭示之內容，無法思及本案製備共軛物的方法。㈢另關於訴願決定認為「本案．．．多肽化合物部分有百分之五十以上之離子性共軛鍵，其他則為非共軛鍵，此種敍述實際上之意義，則為其仍有部分是多肽化合物與聚酯之混合或包覆者，其間之差異係在於兩者之pKa之差異值所決定，而不必刻意如原告所強調之兩溶劑系不同方可獲致離子性鍵（混合接觸時間之長短及pKa值所造成）」乙節，是錯誤的。蓋訴願決定認為有多少肽與聚酯離子性共軛，是由兩者的pKa差異而決定，和溶劑系統並無關係。訴願決定並沒有引用任何文獻來支持上述的說法，完全是憑空想像，沒有任何學理根據，且這樣的理解是錯誤的，和實際狀況恰好相反。事實上，有多少多肽與聚酯離子性共軛，與溶劑系統有很大的關係，卻和兩者的
pKa差異無關。前已述及本發明所使用的溶劑系統，藉由不同的兩種溶劑，可使聚酯具有-COO，使多肽具有NH，從而決定了有多少多肽會與聚酯形成離子性分子共軛物。本案說明書中有些部分有提到聚酯和多肽之pKa差異，例如「離子性共軛成份之離子性交互作用會隨其pKa值之差別增大而有所增加」，「具生物活性多肽的釋放於是獨立地因著(a)具生物活性多肽及聚酯間的pKa差異之降低．．．而增加」。以上意指，聚酯和多肽的pka值差異愈大，則所形成共軛物的離子作用愈強，當將此共軛物注入動物體內時，多肽愈慢釋放出。顯然，聚酯和多肽的pKa值差異會決定多肽在動物體內（pH7）之釋出快慢，但和訴願決定認定的與聚酯共軛之多肽量的多寡則無關。㈣又關於再訴願決定中認為「再訴願時提出之數據所謂之緩釋效果增長二倍時間之說法亦有不當，．．．係loading兩倍所應產生之效果，並無法證明本案之增效性是來自其加工方法之結果」乙節，原告並不同意。依原告於再訴願理由中所提出之兩個圖式，所使用之多肽為BIM23190，圖式一和圖式二均使用5mg之多肽，劑量相同，也都是與相同的聚酯形成一種組成物，但由於製備方法不同，圖一之組成物的多肽和聚酯並沒有形成離子性共軛物，圖二之組成物的多肽和聚酯則有形成離子性共軛物。再訴願決定所注意到的loading（即多肽在組成物中之濃度），圖一多肽之loading比圖二多肽之loading為低，如果再訴願決定堅持認為loading對於緩釋作用有影響的話，則照理loading較高者，應會釋放得更快才是，但結果發現loading較高之圖二卻可在較圖一長的時間後（70天後）仍能釋放出多肽。這證明了本案多肽的緩釋作用主要是因為多肽和聚酯形成離子性共軛物的結果，而非loading所造成的結果。換句話說，造成圖二緩釋效果較圖一好的原因，乃是由於圖一之組成物並沒有形成共軛物。而圖二之組成物則有形成共軛物。㈤關於再訴願決定謂「專利制度各國法律規定各異，審查基準不同，所訴本案之美國對應案已獲美國專利云云，核難執為本案應准專利之論據」乙節，原告認為相當不合理。請鈞院詳查被告不予本案專利所依據之法條即專利法第二十條第二項。另美國專利法35U.S.C.103(a)：可翻譯如下：「發明之標的和習知技術之差異，使得發明之標的整體而言對於熟習該項技術者是顯而易見的，雖發明並未如法條102所言被完全揭露或敍述之情事，仍不得依本法申請取得發明專利。」由中華民國專利法第二十條第二項及美國專利法35U.S.C.103(a)看來，雖然兩者文字敍述上有所不同，但其基本精神是相同的，也就是規定「進步性」專利要件。即，雖然發明並不完全相同於習知技術（即具有新穎性），但若運用申請前既有之技術或知識，而為熟習該項技術者所能輕易完成時，或發明和習知技術之差異對於熟習該項技術者是顯而易見的時，則仍不得取得專利。簡而言之，和習知技術相比，一個專利案雖然具有新穎性，但若不具有進步性（或非顯而易見性），仍不得取得專利。因此，被告不予本案專利所依據之同法第二十條第二項，即進步性的要求，在美國專利法中亦有相關的規定，是不爭的事實。豈可因文字的不同，而抹殺法條上基本的精神。且在一九九七年九月獲准之本案美國對應案U.S.Patent5,672,659首頁右欄”FOREIGNPATENTDOCUMENTS”中，有包括被告所引用之引證一以及引證二。這代表美國專利局已確實審閱過這兩篇引證案，而且認為本案在和引證一以及引證二這兩個引證案相比後，確實具有新穎性和進步性。三、另訴願決定及再訴願決定，有多處語意不明之處，使原告答覆困難。例如：㈠訴願決定中有「如依申請專利範圍第１項敍述，包括一個自由COOH基團之聚酯，則含如L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸、乙交酯等，均為已知之材料，且已被應用於多肽化合物之釋放控制上，其結合亦可為化學性結合，而非如訴願人所謂離子性共軛者。」之意見，是否認為雖然上述聚酯可與多肽化學性結合，但訴願決定承認並沒有人曾將聚酯和多肽以離子性共軛結合呢？亦即承認本發明包括聚酯－多肽離子性共軛物之組成物之新穎性呢或有其他意義。㈡再訴願決定中有「本案申請專利範圍第１項提及之含L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸等聚酯包含可離子化NH2基之活性物質組成，引證一所指之Calcitonin-polymer之類型，並無不同於引證一之情事。」之意見，完全沒有頭緒，實在令人不知想傳達什麼訊息。首先，本案之聚酯並不是「包含」活性物質，本案之聚酯是和具生物活性之多肽形成共軛物。次之，引證
一．．．並無不同於引證一．．．，更是不知所云。四、原告將對於引證一、二中製備蛋白質－聚合物複合物的方法作詳細說明，並且也對於本案中製備聚酯－多肽共軛物的方法作詳細說明如下：㈠⒈查引證二有關於形成一蛋白質和一陽離子聚合物（如chitosan）之複合物。Chitosan是一種含有-NH基團的多醣，不溶於水，但可溶於有機酸（如醋酸）水溶液中。在EXAMPLE1中，chitosan-bovineserumalbumin(BSA)複合物的製備如下所述。將Chitosan溶於pH3.0之醋酸水溶液中。然後以氫氧化鈉滴定、中和此溶液至pH6.0，以避免Chitosan沈澱及形成凝膠。在pH6.0時，Chitosan中-NH基團和-NH基團的比率小於1.8×10。換句話說，Chitosan中只有存在非常少量的-NH。在EXAMPLE1中，BSA是溶解於碳酸氫銨（ammoniumbicarbonate）溶液（5
mM）中，其pH為7.81。在此微鹼的溶液中，BSA中有一些-COOH基團會去質子化而形成-COO基團。然後將BSA溶液和Chitosan溶液混合在一起，而形成沈澱。此沈澱是導因於BSA和Chitosan之間的非離子性之物理作用，而不是離子性作用。這是因為Chitosan中幾乎沒有-NH基團去與BSA中之COO基團產生離子性作用。在任何情況下，Chitosan和BSA之間都不會有離子性作用。Chitosan-BSA複合物並不是離子性共軛物。⒉另引證一有關於一種製備一聚合物和一蛋白質或多肽之混合物的方法。在EXAMPLE1中，polyglycolicacid(PGA)和calcitonin（一種多肽）之混合物的製備方法如下所述。將PGA和calcitonin分別溶解於hexafluoroacetone(HFA)（一種有機溶劑）中。在PGA中的-COOH基團並不會在HFA中解離，而是維持中性且不改變。然後將PGA和calcitonin溶液混合在一起形成一溶液。將界面活性劑加入此溶液中。攪拌五分鐘後，形成PGA-calcitonin複合物，並以水滴狀由溶劑相中分離出。所得之PGA-calcitonin複合物不容易以沈澱法或過濾法而回收，而必須以冷凍乾燥和溶劑抽除法來回收。冷凍乾燥法是在零度以下由溶液中得到固體的一種技術，使用此方法，可冷凍PGA-calcitonin－溶劑水滴，而除去連續相溶劑。在溶劑抽除法中，水滴會被固化，以過濾法收集，然後乾燥。因為在HFA溶劑中PGA中的-COOH基團維持不變，PGA不能與calcitonin形成離子性共軛物。因此，所得的PGA-calcitonin複合物並不是離子性共軛物，而是由兩個分子（即PGA和calcitonin）所組成的混合物。⒊本案claim1之實施例：查本案有關於一陽離子多肽和一聚酯的離子性共軛物。見claim1。poly(lactide-co-glycolide）型共聚物（PLGt）是一種聚酯，不溶於水，但溶於某些有機溶劑中。溶解在與水互溶之有機溶劑中的聚酯，可以藉由將水加入此有機溶劑中而得以沈澱。在此實施例中，PLGt和BIM-23190（一種多肽）之離子性共軛物的製備方法如下所述。先將PLGt溶於丙酮（與水互溶）中以形成％（w/w）溶液。然後將1.2倍莫耳過量的Na
CO水溶液加到PLGt溶液中。對於羥基乙酸（glycolicacid）和乳酸（lacticacid）的羧酸基（carboxylicgroup）和碳酸基（carbonategroup）之反應平衡常數分別為2.6×10以及1.5×10。這表示PLGt中之羥基乙酸和乳酸中幾乎所有的羧酸基都是離子態的，即解離（ionized）（即，-COO）。每個PLGt分子實質上經由其-COO基團而與Na反應，而形成PLGt-COO-Na鹽。此PLGt-COO-Na鹽然後冷卻沈澱、回收、乾燥、溶於乙腈（acetonitrile）（亦為一種與水互溶的有機溶劑）中。將BIM-23190醋酸酯（peptide-NH,Ac）溶於碳酸鈉水溶液中。因為-NH是比CO較強的路易士酸（Lewisbase），所以在多肽中的-NH基團在溶液中維持質子態（protonated）。將peptide-NH水溶液和PLGt-COONa鹽的乙腈溶液混合。將混合溶液在冰中反應十五分鐘。在反應期間，PLGt-COO和peptide-NH會彼此反應而形成離子性共軛物。然後將所得之PLGt-peptide離子性共軛物冷卻沈澱、回收、乾燥。乾燥之離子性共軛物的形成是由於PLGt-COO和peptide-NH之間的離子性作用。⒋被告認為陰離子或陽離子聚合物以及多肽一定會彼此反應而形成離子性共軛物。這並不正確。舉例而言，一聚酯具有-COOH基團，是可離子化的（ionizable），而一多肽具有-NH基團，亦是可離子化的。為了要形成聚酯和多肽的離子性共軛物，可離子化的-COOH基團和-NH基團必須要解離（ionized），亦即，必須要以-COO和-NH的形式存在。如果沒有使用適當的試劑，沒有在適當的條件下，就無法得到上述離子性的基團，也無法在當多肽的聚酯混合後使其維持在離子狀態。在上述實施例中，使用丙酮溶解PLGt，使用乙腈溶解PLGt-COONa鹽，使用NaCO水溶液來產生PLGt-COONa鹽及溶解多肽。藉由使用特殊的無機鹽和有機溶劑，可使PLGt中產生-COO基團並維持，且可使多肽中產生NH基團並維持，藉此使得聚酯和多肽之間可具有離子性作用。控制組組成物的製備方法，和引證二中所述者類似，亦即，簡單地混合PLGt和多肽，但不使前者之-COO
H基團解離，也不使後者之-NH基團解離，因此並沒有離子性作用。原告在再訴願理由中顯示了PLGt-peptide共軛物（本案）以及控制組PLGt-peptide複合物在動物實驗的釋放圖形，PLGt-peptide共軛物和控制組PLGt-peptide複合物中均含有等量的peptide。前者（共軛物）的緩釋作用比後者來得好，大約為兩倍。亦即，前者在第七十天時仍能釋放出和後者在第三十五天時所釋放幾乎等量的多肽。此結果是不可預期的，亦證明了本案之非顯而易見性。㈡、⒈本案是一種由聚酯和多肽構成的離子性共軛物，其製備方法如下：將聚酯（含-COOH基）溶於一種非質子性的有機溶劑（質子惰性溶劑；aproticsolvent）中，該有機溶劑與水互溶。然後，在該聚酯的有機溶液中加入鹼的水溶液（例如NaOH或NaCO的水溶液）。接著，再加入多肽或者是多肽鹽的水溶液。攪拌片刻之後，除去溶劑，乾燥剩餘物即可得該聚酯－多肽離子性共軛物。經由原告之計算，證明了以本案製備過程所取得的聚酯多肽離子性共軛物所含的聚酯中的-COOH基必定會電離（解離；離子化；ionized）而生成-COO，而多肽在水溶液中又帶著離子性基團（即-NH）。因此，聚酯和多肽會經由-COO和-NH之間的離子性作用而結合成聚酯多肽離子性共軛物。此外，原告亦證明了在引證二所公開的聚合物與蛋白質的複合物（例如chitosan與BSA之複合物）中，聚合物（即chitosan）與蛋白質（即BSA）之間不存在著離子作用。因為在引證二所述的條件下，chitosan中-NH基僅有1.8×10%轉化成了離子性的-NH，即chitosan中幾乎沒有-NH基。在這種情況下，即使BSA中含有帶負電的基團，它也無法與chitosan結合而生成離子性共軛物。而引證一教授的是在一種非質子性的有機溶劑中製備一種聚酯和多肽的混合物的方法。在這種有機溶劑中，聚酯和多肽中的可電離的基團都無法電離成離子性的基團。因此，聚酯和多肽無法經由離子作用而生成離子性共軛物，值得注意的是，引證一的發明者也不了解在多肽和聚酯之間存在著什麼作用，而猜想這種作用是由疏水性造成，並且和氨基酸的鏈連接有關係。誠然，引證一的發明者排斥了離子作用存在於該聚酯與多肽的混合物中的可能性。另原告所附的計算也證明了兩種物質（如聚合物和多肽），雖然它們都帶有可離子化的基團，若未溶解於合適的溶液，並加以特殊的酸或鹼（取決於聚合物和多肽，以及酸或鹼的pKa）處理，也不會電離進而結合成離子性共軛物。而本案之離子性共軛物，則是在聚酯溶解於非質子性溶劑後用鹼處理，然後再加多肽的水溶液混合而生成的。這種離子性共軛物的生成，不是靠簡單的混合就可以，而是在特殊的條件下（如發明說明書中所述的先溶於與水互溶的有機溶劑，然後加以鹼的水溶液等），聚酯和多肽分別電離，相互作用而結合成的。綜此，本案和前案不同之處在於本案是一種聚酯多肽離子共軛物，而前案公開的則不是離子共軛物，而是複合物或是混合物。而本案離子共軛物中聚酯與多肽之間的離子作用又決定了更好的多肽緩釋效用。⒉另對被告答辯反駁如下：⑴被告引用引證一、二來說明本案缺乏進步性，並特別指出原告說明書中欠缺比較例以支持本案的進步性，因而不符合專利要件。原告反駁如下；本案為具有緩釋效用的離子共軛物。與引證二的複合物和引證一的混合物相比，本案具有它們所不具有的離子結合（即聚酯和多肽之間的離子作用）。而正是因為這離子結合使本案有了更持久的緩釋效用。而這種更持久的緩釋效用便是本案和前案相比所具備的進步性。換一種說法，本案的進步性歸根於聚酯和多肽間的離子性作用。本案說明書中也列出了四個實例（實例八至十一）。依計算方式，任何人都可很容易知道這四個實例的產品均為離子共軛物。也因此，這四個產品除了具有非離子作用力（例如凡得瓦作用力(vanderWaals'force)）以外，還有離子作用，因而具有比未具有離子作用的複合物或混合物（如引證一、二中所揭露者）更加待久的緩釋效用。即，本案說明書的確已具備了實例以支持本發明的進步性，而並不須提出比較例加以證明。而原告為加快審核批准程序在再訴願時也提出了比較例，但這只是為了幫助被告及原決定更加瞭解本案離子共軛物的進步性和功效而已，並非必要。⑵被告聲稱本案說明書中之實例八、九和十中之多肽溶液含有多肽、鹼83-87%、醋酸7-10%，故該溶液的pH值與原告理由二中所說的pH為７之狀況不同。被告顯然有所誤解。原告茲說明如下：多肽含有-NH基，在-NH基和質子作用而生成-N
H之前，多肽（含-NH）作為一種鹼，在化學上常被稱為自由鹼（Freebase）。多肽中的-NH亦可和醋酸反應，生成-NH-Ac，即多肽的醋酸鹽。本案說明書中所述多肽鹼的成分為83-87%，醋酸的成分7-10%，即指多肽本身自由鹼（-NH）的成分為83-87%，醋酸鹽（-NH-Ac）的成分為7-10%，並非被告所聲稱的溶液中含多肽、鹼83-87%、和醋酸7-10%。關於pH值為7.0的狀況，本案製備過程中，該多肽成分，首先溶解於水中。眾所周知，水的pH值為7.0，此即原告所述pH7.0之依據。這與多肽的組分為83-87%自由鹼和7-10%醋酸鹽並沒有關係。⑶被告聲稱引證二之實例一中，chitosan溶於pH6.0溶液中，其所含有質子化氨基-NH要比本案之多肽溶於（pH7.0）水溶液中的-NH多，並由此否定原告所述：查原告以為被告在未對原告所提供的分析化學計算進行驗證並發現錯誤的前提下，做出如此結論是不合適的。由此計算可知，在pH6.0的水溶液中，chitosan的-NH基幾乎全部處於未質子化狀態（-NH/-NH<1.8×10，即僅有少於1.8×10%的-NH基質子化）。而根據本案pH7.0水溶液中的多肽其一部分的-NH在自由鹼中即以-NH存在於內鹽（zwitterionHN-R-COO）中，其在醋酸鹽內亦以-NH態（即-NH-Ac）存在。因此，無論如何，本案的多肽所含-NH數目，在pH7的水溶液中要多於引證二中所述chitosan所含之-NH之數目（如上所述，chitosa
n中的-NH幾乎全部未被質子化），和被告的論定恰恰相反。⑷被告聲稱本案說明書中的陳述「離子性共軛成分之離子性交互作用會隨其pKa值之差別增大而有所增加」欠缺相關實例及數據支持，進而不符專利要件。原告在此解釋如下：pKa值即指聚酯中-COOH的pKa值（低）以及多肽中-NH的pKa值（高）。由於-COOH是作為酸，而-NH是作為鹼，故-COOH之pKa值小於-NH之pKa值。在一固定的pH值下，聚酯和多肽的pKa值差別愈大，即表示該-COOH有更小的pKa值，或者是-NH有更大的pKa值，也就是說，聚酯的-COOH有更大的酸性，或者多肽所含之-NH有更大的鹼性。-COOH的鹼性增大，其電離生成-COO就更容易，進而生成更多的-COO。同理，-HN的鹼性增大，其質子化而生成-NH就更容易，進而生成更多的-NH。有更多的-COO和更多的-NH，則-COO和-NH之間的離子作用便會隨著增加。因此，本案說明書中所作的這一陳述對於熟習此技藝人士而言是很容易理解的，並不需要任何相關實例及數據支持此一陳述。⑸被告聲稱本案在審查階段未提交數據證明本案離子共軛物的釋放效用更好，而等到再訴願時才提交這樣的數據。並且拒絕對這些數據進行審查：查本案說明書不僅詳細教授了製備聚酯與多肽離子共軛物的方法，也提供了實例中各個聚酯和多肽的組分。由此，任何一個熟悉該項技術的人都可以依照分析化學的計算方法得知該共軛物中聚酯和多肽之間離子作用，而就因為這樣離子作用的存在，使多肽從該共軛物中必然更緩慢釋放出來。因此對了解分析化學的人士而言，本案說明書中已提供了足夠的文字說明和數據證明該離子共軛物的釋放效果更好，而無須提出比較數據。原告在再訴願所提供的比較例數據無非是將這種文字說明和數據更具體化，以幫助被告及各決定官署更加瞭解本發明離子共軛物的進步性和功效而已，並非必要。因此，被告不應指控原告在審查階段未提供數據證明聚酯＼多肽離子共軛物的釋放效果更好。⑹被告已確知本案之美國對應案已經審查且已公告，且本案之引證案（EP和WO）均為審查之相關引證案，但仍聲稱本案說明書與訴訟理由並不一致，尤其是多肽溶液（包含多肽、鹼87%。醋酸7%）之PH值。查本案兼具新穎性和進步性，這可由本案在美國已獲專利得以證明。但是，被告對此不但不予承認，進而聲稱本案說明書與訴訟理由不一致，尤其是所述包含多肽自由鹼83-87%，多肽醋酸鹽7-10%之溶液的PH值。對於該PH值問題，原告已在文件中解釋。⑺被告認為本發明共軛物中聚酯和多肽之結合並不清楚明白，缺乏相關數據證明它們之間的離子性共軛結合：經由分析化學的計算可知，本案所用聚酯和多肽在本發明說明書所指定的條件下皆能夠電離而分別產生-COO和-NH基團。在溶劑不再存在的情況下，聚酯和多肽必然會通過-COO和-NH之作用而形成離子性共軛物。因此，並未如被告所言「聚酯和多肽結合並不清楚明白」。此外，原告於再訴願理由中所提交的比較數據（控制組和本發明）中，顯示出本案共軛物之緩釋作用比控制組來得好（大約為兩倍）。控制組的聚酯和多肽之間沒有任何的離子作用，而本案共軛物由於它具有更好的緩釋作用，說明了多肽和聚酯之間存在著更強的作用。由於聚酯和多肽都帶著離子性基團，即-COO和-NH，而它們之間又不可能形成共價鍵，因此，它們之間必然存在著離子作用。而恰恰是這種離子作用使本案之共軛物的緩釋作用更好。本案說明書列舉了四個實例，經由分析化學的計算，任何一個熟悉該項技術者都知道這些實例中的聚酯和多肽各自含有離子性基團-COO和-NH。
因此，本案說明書已具有明確的數據資料證明聚酯和多肽之間的離子性共軛結合。另被告聲稱原告未以具體明確的數據資料支持本案共軛物的離子性。對此解釋，原告前已述及。⑻被告聲稱由本案說明書之第三圖得知聚酯－多肽之離子性共軛結合之釋放與起訴理由所述聚酯與多肽之pKa值差異可決定多肽在動物體內之釋放快慢並不一致。被告同時還聲稱本案說明書中缺乏相關資料支持原告之陳述，即聚酯與多肽之pKa值差異可決定多肽在動物體內之釋出快慢。原告反駁如下：本案說明書之第三圖顯示了聚酯－多肽離子共軛物中多肽在磷酸緩衝溶液（生理PH值）中釋放的百分比。由圖可見，多肽的釋放百分比隨著時間的增加而增多。樣品8和樣品10相比，所含的多肽相同，而聚酯不同。樣品8的聚酯成分為49%lactic，49%glycolic，和2%malic；樣品10的聚酯成分為73.5%lactic，24.5%glycolic，和2%malic。樣品10的聚酯中其lactic含量比樣品8的lactic含量高，其glycolic含量比樣品8的glycolic含量低，其mailc含量和樣品8的malic含量相同，而由於lactic的pKa小於glycolic的pKa，因此，樣品10的聚酯的總體pKa就小於樣品8的聚酯的總體pKa。又由於樣品10和樣品8所含的多肽含量相等，因此，樣品10中聚酯和多肽之間pKa的差異就會比樣品8中聚酯和多肽之間pKa的差異來得大，故，基於上述本文第四項熟習此技藝人士所知悉的理論基礎，可知樣品10中-COO和-NH之間的離子作用比樣品8來得大。又，基於上述之說明，可知由於聚酯多肽之間的離子作用，使得多肽較不易從離子共軛物中釋放出來，因而造成本案之共軛物有較好（較慢、較持久）的緩釋作用。這可由本案第三圖得以證明，見第三圖，在第二十四天時，樣品8中的多肽已完全釋放，而樣品10中的多肽則只釋放了75%，這證明了聚酯和多肽之間pKa的差異較大的樣品10之緩釋作用較好、較慢。再者，樣品8和樣品9所含的聚酯相同，所含的多肽的pKa也近似。具體來說，樣品8的多肽BIM-21003的pKa為10.1，而樣品9的多肽BIM-23014的pKa為9.8。由此，兩樣品中的聚酯和多肽的pKa差值相近，它們的多肽釋放快慢也相近。由第三圖可見，樣品8和9的釋放曲線非常相似，而且非常靠近。因此，原告關於pKa差值對多肽緩釋之快慢的陳述與第三圖並沒有矛盾，而是由第三圖得到了驗證。由此原告認為本案說明書已具備了詳盡的數據資料來支持原告的理論，而無需其它的相關資料。綜上所述，被告引用引證一、二來核駁本案，並不合理。引證一、二既沒有提到聚合物和蛋白質離子化的方法及過程，又沒有提到聚合物和蛋白質之間的作用方式。更重要的是，原告以計算方式證明了在本案離子共軛物中聚酯和多肽之間有離子作用，而在引證一混合物中PGA和calcitonin之間，引證二複合物中chitosan與BSA之間則均無離子作用。在本案中，聚酯先溶解於與水互溶的非質子性有機溶劑中，然後再用鹼的水溶夜使聚酯所含的-COOH基轉化成-COO；同時，多肽自由鹼中的-NH基以及多肽醋酸鹽的-N
H均能以-NH存在於水溶液中，並與聚酯的-COO作用而結合成離子性共軛物。由於離子作用的存在，多肽從聚酯多肽共軛物中的緩釋作用也變得更好了。因此，本案兼具新穎性和進步性。被告意見顯然都是因為未充分了解說明書的若干陳述和數據以及原告所附的分析化學計算所致。因此，被告的不當引證應予撤銷。此外，被告所呈之答辯書呈送之日期為八十九年四月十二日，而原告之前所呈之補充理由書呈送之日期為八十九年五月九日。因此，原告認為被告應該是在未閱讀原告八十九年五月九日所呈之補充理由書的情況下作成該行政訴訟答辯書。由於原告所呈之補充理由書對於瞭解本案離子共軛物確實存在著離子作用，而引證一、二之複合物或混合物確實沒有存在著離子作用，極有幫助。因此，請鈞院詳細考量之前補充理由書的內容及此次補充理由書的內容，以助於作出正確而公平之判決。然原告認為被告在對本案的審查中引例不當，並且以錯誤的理由拒予本案專利。為此，請判決撤銷原處分、訴願及再訴願決定，並惠予言詞辯論等語。
被告答辯意旨略謂：一、查本案所請為『生物可降解聚酯及具生物活性多肽之離子性分子共軛物』，係一種具有緩釋作用之組成物，其包含生物可降解聚酯－生物活性肽之離子性共軛性，此組合物中至少有百分之五十的多肽和聚酯以離子性共軛，其方法為將聚酯溶在質子惰性溶劑中，然後加入強鹼，使羧基為負離子，而多肽溶在水中帶有正離子，然後兩者混合，使正負離子形成離子性共軛，乾燥後即得離子性共軛物，惟已有先前技藝揭示：聚酯可與多胺組成具有緩釋作用之組成物，本案說明書欠缺比較例以支持本案所請較上述相關前案更具進步性，故本案不符專利要件。二、次查原告認為本案以聚酯與多肽組成離子性共軛物具有緩釋作用，其特徵在將聚酯溶在質子惰性溶劑中，然後加入強鹼，使羧基為負電荷之羧基，而多肽溶在水中帶有正電荷（因多肽之胺基pKa大於7，在ph7時，多肽之胺基為帶正電荷之胺基），然後兩者混合，使正負離子形成離子性共軛，乾燥後即得離子性共軛物，惟本案說明書中之實例八、九、十中之多肽溶液係包含多肽、鹼83至87%、醋酸7至10%，與原告所述之ph為7之狀況並不相同。三、又原告認為WO92/11844之實例１以chitosan先溶於1%醋酸液後，將溶液調高至ph6，該方法未提到以強酸去使chitosan之胺基帶有正離子，惟chitosan溶於1%醋酸液後，將溶液調高溶液酸鹼度至ph6之方法，至少可較本案之多肽溶在
ph7之水中胺基帶有正離子為多，由上述理由可知原告所述理由並不正確。四、原告認為本案說明書提到「離子性共軛成分之離子性交互作用會隨其pKa值之差別增大而有所增加」，惟本案欠缺相關實例及其數據以支持所請，故本案不符專利要件。五、原告認為「製備方法」不同，圖二緩釋效果較圖一好得原因是多胺與聚酯形成離子性共軛物的結果，惟本案於再審查時曾要求提出相關之功效數據，原告僅提出申復理由而未提供相關數據，而於再訴願時始行提出，即未經被告審查，自未便於訴訟程序中受理審究。六、原告認為本案之美國對應案US0000000已經審查且已公告，且本案之引證一、二亦為審查之相關之引證案，本案具有新穎性、進步性云云，惟由上述理由知本案說明書與訴訟理由並不一致，尤其是多肽溶液（係包含多肽、鹼87%、醋酸7%）之PH值。七、原告認為訴願決定中有關聚酯－多肽之結合並不清楚明白，惟由引證之前案知聚酯與多肽以化學性結合，惟本案以聚酯－多肽之離子性共軛結合為特徵，則應有相關數據，惟由上述理由知本案仍不具體明白，故不符專利要件。八、另原告認為再訴願決定中有關本案與引證一之意見部分，令原告不了解，原告認為本案所請係以聚酯－多肽之離子性共軛結合之為特徵，惟由上述理由知：本案以聚酯－多肽之離子性共軛結合之特徵並不明顯（如何測定聚酯－多肽為離子性共軛結合），以致再訴願決定中有這樣的意見，顯然原告未能具體明確的以數據資料以支持所請，故不符專利要件。九、原告認為以引證一、二以核駁本案，並不合理，如上述前案皆未提到聚酯－多肽係以離子性共軛結合為特徵云云，惟由本案說明書之第三圖得知聚酯－多肽之離子性共軛結合之釋放與起訴理由所述聚酯與多肽之pKa值差異可決定多肽在動物體內（ph7）之釋出快慢並不一致；另聚酯與多肽之pKa值差異可決定多肽在動物體內（ph7）之釋出快慢欠缺相關資料，故所述之理由不成立。綜上所述，被告原處分並無違法，請駁回原告之訴等語。
理由按發明係運用申請前既有之技術或知識，而為熟習該項技術者所能輕易完成時，雖無同條第一項所列情事，仍不得申請取得發明專利，專利法第二十條第二項規定甚明。本件原告於八十三年七月二十日以其「生物可降解聚酯及具生物活性多肽之離子性分子共軛物」為多羧基酸端化之聚酯與一有活性之離子化胺製成離子性分子共軛物，該共軛物為厭水難溶之聚酯水解成水溶性成分而緩釋出生理活性肽之作用時間等情，向被告申請發明專利，經被告再審查結果，依首揭規定，不予專利。原告不服，起訴主張：本案之聚酯和多肽是化學性結合（即離子性共軛物）之一種單獨之特殊化合物，即聚酯－肽離子性共軛物，亦即本案所界定之組合物是包括聚酯－肽離子性共軛物（一單獨之特殊化合物）及其他之成分；引證一之聚酯和多肽間之物理性作用，與本案之聚酯和多肽間之化學性作用不同；引證一、二均未揭示或暗示以離子性共軛結合之聚酯－多肽共軛物，本案具新穎性及進步性等語。惟查本案係一種合成之一組成物的方法，該組成物是由聚酯和多肽離子性共軛而成的共軛物。如依申請專利範圍第一項所敍述，包括一個自由COOH基團之聚酯，則含如Ｌ－乳酸、Ｄ－乳酸、ＤＬ－乳酸、乙交酯等，均為已知之材料，且已被應用於多肽化合物之釋放控制上，其結合亦可為化學性結合，而非如原告所謂之離子性共軛者。本案申請專利範圍第一項之敍述，既強調其為組成物，而其中多肽化合物部分有百分之五十以上之離子性共軛鍵，其他則為其非共軛鍵，此種敍述實際上之意義，則為其仍有部分是多肽化合物與聚酯之混合或包覆者，其間之差異係在於兩者之pKa之差異值所決定，而不必刻意強調之兩溶劑系不同方可獲致離子性鍵（混合接觸時間之長短及pKa值所造成），且此敍述造成組成物之組成變成不明確，其製法之結果再現性不明，故該技術特徵並不明顯。又引證一之實例一至四已揭示聚酯可與多肽分子間之作用產生Calcitonin-Polymer，引證二亦已揭示蛋白質係以價電子與聚酯鍵結組成複合物，足證本案欠缺比較例以支持所請較引證一、二具進步性，亦未依專利再審查核駁理由修正申請專利範圍，原告主張伊無修正該專利範圍第一項之必要，由所提四個實例中可知其產品均為離子共軛物，復具凡得瓦作用云云，實非可採。次查本案其兩分子間能否形成離子鍵結，乃是由兩分子間之電荷差異（離子化程度）所決定，不因引證一未刻意解釋其為物理性鍵結（calcitonin-polymer）或離子性鍵結所可改變。本案申請專利範圍第一項提及之含Ｌ－乳酸、Ｄ－乳酸、ＤＬ－乳酸等聚酯包含可離子化NH2基之活性物質組成，引證一所指之Calcitonin-polymer之類型，並無不同於引證一之情事。再者，以聚酯與多肽化合物形成具緩釋性特徵，為習知之事，其專利及文獻隨處可見，本案先前並未提供較先前技術進步之評估數據，再訴願時提出之數據所謂之緩釋效果增長二倍時間之說法亦有不當，其以圖一比較例之loading為5.57%，而本案之loading為11.23%，係loading兩倍所應產生之效果，並無法證明本案之增效性是來自其加工方法之結果等情，俱據訴願機關經濟部函請工業技術研究院化學工業研究所審查結果，提供審查意見書析述甚明，有該研究院所八十八年四月九日（八八）工研化審字第○五一一號函在卷可稽，核係基於其專業研究結果所為，應堪採憑，原告仍謂本案具新穎性及進步性，既未具體明確以數據資料，予以說明，顯係一己主觀之見，不能採信。至所稱其對應案已獲美國專利云云，因各國審查基準各異，尚不能據為本案應准專利之依據。查本件業經前開專業機關審查並提供審查意見，被告因認本案較相關前案不具進步性，依首揭說明不予專利，洵無不合，一再訴願決定遞予維持，俱無不合。所請為言詞辯論，核非必要，併此敍明。
據上論結，本件原告之訴為無理由，爰依行政訴訟法施行法第二條、行政訴訟法第九十八條第三項前段，判決如主文。
中華民國九十年九月二十四日
最高行政法院第四庭
審判長法官葉振權
法官黃璽君法官吳錦龍法官劉鑫楨法官吳明鴻右正本證明與原本無異
法院書記官莊俊亨中華民國九十年九月二十五日